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Introducción

Este resumen delinea la investigación presentada por el Dr. Francesco Versace, Profesor en el Departamento de Ciencias Conductuales del Centro de Cáncer MD Anderson. Su trabajo se enfoca en los fundamentos psicofisiológicos del tabaquismo y la obesidad, dos causas significativas de enfermedad y discapacidad prevenibles en los Estados Unidos.

La investigación del Dr. Versace tiene como objetivo desarrollar tratamientos más efectivos y personalizados para estas condiciones mediante la comprensión de los mecanismos neurobiológicos compartidos que subyacen a los comportamientos de búsqueda de recompensa como comer en exceso y fumar.

Desafiando la Premisa Común en la Investigación de Obesidad

Una suposición común en la investigación de obesidad es que los individuos con obesidad consistentemente exhiben alta reactividad a señales relacionadas con la comida. Esta perspectiva sugiere que las respuestas cerebrales intensas a las señales de comida desencadenan el antojo, llevando a comer compulsivo. Esta idea está respaldada por la Teoría de Sensibilización de Incentivos, originalmente de la investigación de adicciones y extendida a la obesidad. Esta teoría postula que los estímulos que promueven la supervivencia (p. ej., comida) poseen "relevancia incentiva", atrayendo atención y dirigiendo comportamiento. A través del condicionamiento pavloviano, las señales asociadas con estas recompensas (p. ej., hojas de plátano, logotipos de comida rápida) también pueden adquirir relevancia incentiva, volviéndose lo suficientemente atractivas para impulsar comportamiento incluso en ausencia de la recompensa misma.

Midiendo Respuestas Cerebrales a Señales

El laboratorio del Dr. Versace utiliza electroencefalografía (EEG) para medir la actividad cerebral cortical mientras los participantes ven imágenes. Al analizar Potenciales Relacionados con Eventos (PRE), específicamente el Potencial Positivo Tardío (PPT), los investigadores pueden evaluar la relevancia motivacional de los estímulos. Una amplitud PPT más alta indica mayor relevancia del estímulo.

Inicialmente, estudios presentando señales relacionadas con comida junto con estímulos neutrales y emocionales (placenteros, desagradables, de alta y baja activación) revelaron un hallazgo sorprendente: las señales de comida, en promedio, fueron procesadas como estímulos de baja activación, como contenido emocional moderadamente activador, tanto en individuos delgados como obesos. Esto aparentemente contradecía la premisa de alta reactividad a señales en obesidad y destacó la necesidad de investigar diferencias individuales.

Diferencias Individuales: Lecciones de Modelos Animales (Rastreo de Señales vs. Rastreo de Objetivos)

El Dr. Versace se inspiró en modelos animales, que demuestran diferencias individuales significativas en cómo se atribuye la relevancia incentiva a señales que preceden recompensas. Estudios con ratas en paradigmas de condicionamiento pavloviano identificaron dos perfiles conductuales distintos:

• Rastreadores de Señales: Estos animales aprenden la asociación entre una señal (p. ej., una palanca) y una recompensa (p. ej., comida) pero luego interactúan cada vez más con la señal misma, como si la señal se hubiera convertido en la atracción principal. Los estudios de liberación de dopamina muestran que los rastreadores de señales progresivamente pierden su respuesta de dopamina a la recompensa de comida, en lugar de aumentar o mantener su respuesta de dopamina a la señal, indicando que la señal ha adquirido relevancia incentiva.
• Rastreadores de Objetivos: Estos animales también aprenden la asociación señal-recompensa pero se enfocan principalmente en dónde será entregada la recompensa, esperándola en el otro lado de la jaula. No atribuyen relevancia incentiva significativa a la señal misma.

Importantemente, estas diferencias predicen vulnerabilidad a comportamientos inducidos por señales, incluyendo auto-administración de drogas, donde los rastreadores de señales muestran mayor uso de drogas cuando las señales están presentes. Esto llevó al Dr. Versace a hipotetizar que diferencias individuales similares podrían existir en humanos y predecir comportamientos alimentarios maladaptativos.

Identificando Rastreadores de Señales y Rastreadores de Objetivos en Humanos

Para investigar esto en humanos, el Dr. Versace desarrolló un paradigma innovador de "máquina dispensadora de dulces". Los participantes vieron imágenes, y después de un segundo de presentar una imagen relacionada con comida, se entregaba un dulce. Se midió la amplitud PPT en respuesta a las imágenes.

Los hallazgos clave de esta "tarea de dulces" incluyeron:

• Cuando las señales de comida predecían la entrega de una recompensa (dulce), la reactividad PPT estaba a la par o incluso más alta que las imágenes emocionales de mayor activación.
• Por el contrario, imágenes de comida que no predecían una recompensa fueron procesadas como estímulos de baja activación, como los hallazgos iniciales.

Para identificar diferencias individuales, se empleó análisis de conglomerados, un enfoque impulsado por datos que agrupa sujetos basado en patrones comunes de reactividad. Este análisis reveló dos grupos distintos en humanos, análogos a los rastreadores de señales y objetivos animales:

• Rastreadores de Señales Humanos: Para estos individuos, las señales relacionadas con comida son los estímulos más motivacionalmente relevantes mostrados, provocando las amplitudes PPT más altas.
• Rastreadores de Objetivos Humanos: Estos individuos procesan las señales como solo moderadamente activadoras, mostrando amplitudes PPT significativamente menores a las señales.

Crucialmente, estas diferencias de reactividad cerebral estuvieron vinculadas al comportamiento: los rastreadores de señales consumieron más del doble de dulces que los rastreadores de objetivos en el experimento.

El re-análisis posterior de datos previos (donde las señales de comida no predecían una recompensa) también replicó estos dos grupos. Este re-análisis reveló un vínculo crítico con la obesidad: 70% de individuos identificados como rastreadores de señales tenían obesidad, mientras que los rastreadores de objetivos mostraron una distribución igual de individuos delgados y obesos. Esto sugiere que la tendencia a atribuir relevancia incentiva a señales relacionadas con comida es un factor de riesgo significativo para desarrollar obesidad, ya que aumenta la vulnerabilidad a comportamientos compulsivos inducidos por señales. Estos hallazgos también han sido replicados con una condición control (prediciendo una cuenta no comestible) y se extienden a otros dominios, como cesación de tabaquismo, donde fumadores rastreadores de señales recayeron significativamente más a menudo que fumadores rastreadores de objetivos.

Implicaciones Clínicas y Direcciones Futuras

La capacidad de identificar estas diferencias individuales a través de neuromarcadores tiene promesa clínica significativa para personalizar el tratamiento para obesidad y otros trastornos de búsqueda de recompensa.

El trabajo actual y futuro incluye:

Desarrollando Clasificadores de Pacientes:

Los investigadores están trabajando en clasificadores bayesianos para identificar a una persona como rastreador de señales o rastreador de objetivos de forma individual, permitiendo estratificación en tiempo real en tratamientos apropiados. Un clasificador para tabaquismo ya está en uso en un ensayo clínico, y uno para señales de comida está en desarrollo.

Dirigiéndose a la Reactividad Cerebral con Estimulación Magnética Transcraneal (EMT):

La EMT es una técnica de neuromodulación no invasiva ya aprobada por la FDA para condiciones como depresión, tabaquismo y trastornos obsesivo-compulsivos. El equipo del Dr. Versace está explorando dos objetivos principales para EMT para abordar la alta reactividad a señales en rastreadores de señales:

• Corteza Prefrontal Ventromedial: Estimular esta área con un protocolo inhibitorio (estimulación continua de ráfaga theta - cTBS) tiene como objetivo reducir la reactividad elevada a señales.
• Corteza Prefrontal Dorsolateral: Estimular esta área con un protocolo excitatorio (estimulación intermitente de ráfaga theta - iTBS) tiene como objetivo aumentar el control cognitivo sobre antojos.
• Un ensayo de factibilidad financiado por el Centro de Investigación de Nutrición y Obesidad de Houston (HNORC) está actualmente recolectando datos sobre estos protocolos EMT.

Prediciendo Recuperación de Peso Después de Cirugía Bariátrica:

En colaboración con el Dr. Matar, se está desarrollando una propuesta de subsidio para usar estos dos perfiles neurales para predecir vulnerabilidad a la recuperación de peso en pacientes sometidos a cirugía bariátrica. La hipótesis es que los rastreadores de señales tienen más probabilidades de estancarse temprano y recuperar peso, sugiriendo una necesidad de intervenciones tempranas y dirigidas como EMT para reducir su vulnerabilidad a comer maladaptativo. Esto también se extiende a considerar el impacto del uso de agonistas del receptor GLP1 y la variabilidad en la recuperación de peso después del cese.

Mejorando la Focalización EMT:

La colaboración con el Dr. Bartis involucra el uso de grabaciones intracraneales en pacientes para mejor identificar las áreas cerebrales activadas durante la tarea neuroconductual en rastreadores de señales y objetivos, con el objetivo de mejorar la precisión de la focalización EMT.

Estudios de Asociación Genética:

Con una muestra más grande de fumadores, el Dr. Versace y el Dr. Kiproaki están conduciendo estudios de asociación genética, incluyendo calcular puntuaciones de riesgo poligénico, con resultados preliminares emocionantes.

Consideraciones Importantes

• Control del Apetito: Aunque el apetito se controla usando escalas analógicas visuales antes de las sesiones, no se ha conducido un estudio formal de alimentación. Los resultados, sin embargo, permanecen consistentes cuando se controla por apetito.
• Especificidad PPT: El PPT es una medida de relevancia motivacional y no distingue entre valencia positiva y negativa (placentero vs. desagradable).
• Robustez del Efecto: Las diferencias PPT entre estímulos emocionales y neutrales, y entre rastreadores de señales y objetivos, permanecen robustas incluso después de cientos de repeticiones de las mismas imágenes sobre múltiples sesiones.
• Análisis de Frecuencia: La investigación está en curso sobre diferencias en actividad cerebral en la banda theta del EEG, que puede representar otro biomarcador relacionado con toma de decisiones, aunque estos hallazgos requieren replicación.

En conclusión, la investigación del Dr. Versace demuestra que los humanos exhiben diferencias individuales significativas en cómo atribuyen relevancia incentiva a señales, un rasgo que predice vulnerabilidad a comportamientos maladaptativos inducidos por señales y es clínicamente relevante para obesidad. Estos neuromarcadores proporcionan una base para desarrollar tratamientos personalizados y más efectivos para condiciones desafiantes como obesidad y adicción.