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Introducción

Este documento resume una presentación de la Dra. Rebecca Wilson, Profesora Asistente en la Facultad de Medicina de la Universidad de Cincinnati y Directora de Pruebas de Derivación y Directora Asociada de Química, Química Especial y Análisis de Orina en el Hospital de Niños de Cincinnati. Su experiencia radica en química clínica, administración de laboratorio y pruebas toxicológicas, particularmente en entornos pediátricos, neonatales y prenatales.

La presentación evalúa críticamente las matices, limitaciones y consideraciones éticas de las pruebas toxicológicas en estas poblaciones vulnerables, integrando metodologías, tipos de muestras y desafíos interpretativos.

La Crisis Creciente en Toxicología Pediátrica

Estados Unidos está experimentando un aumento alarmante en exposiciones a drogas, sobredosis y envenenamientos entre niños y adolescentes. Las fatalidades relacionadas con drogas ahora representan la tercera causa principal de muerte en la población pediátrica de 1-19 años, superando las muertes por cáncer en los últimos dos años.

Esta crisis está impulsada principalmente por opioides sintéticos, con la mortalidad por fentanilo aumentando cuatro veces de una muerte por 100,000 adolescentes en 2018 a más de cuatro en 2021. Esto significa una emergencia de salud pública donde los opioides sintéticos dominan la mortalidad por sobredosis pediátrica.

Paralelo a esto, hay una crisis creciente en exposiciones prenatales, llevando a un aumento dramático en el Síndrome de Abstinencia Neonatal (SAN). El SAN es causado por exposición fetal a drogas durante el embarazo, incluyendo drogas ilícitas, medicamentos recetados (antidepresivos, sedantes, opioides) y cannabis. Entre 2010 y 2017, las tasas de SAN aumentaron nacionalmente, con algunos estados experimentando aumentos de más del 283%.

Los bebés con SAN enfrentan consecuencias clínicas severas y de largo alcance, incluyendo bajo peso al nacer, prematuridad, convulsiones neonatales, anormalidades congénitas y retrasos en el neurodesarrollo y desafíos conductuales a largo plazo. La estadía hospitalaria promedio para un bebé con SAN es tres veces y media más larga que para un bebé no afectado, colocando una tensión significativa en los sistemas de salud.

Contexto Histórico y Consideraciones Éticas, Sociales y Legales

Las pruebas toxicológicas han evolucionado significativamente, inicialmente impulsadas por necesidades militares en las décadas de 1960 y 70, expandiéndose a pruebas neonatales en los 1980 debido a preocupaciones sobre la exposición a crack cocaína.

Legislación como la Ley de Prevención y Tratamiento del Abuso Infantil (enmendada en 2003) y la Ley Integral de Recuperación de Adicciones (2016) mandó a los estados notificar a los Servicios de Protección Infantil (SPI) sobre bebés afectados por exposición prenatal a sustancias y proporcionó financiamiento para la implementación.

Sin embargo, los requisitos de pruebas varían considerablemente por estado. Por ejemplo, en Ohio, no se requiere una prueba de drogas para una persona embarazada sin consentimiento, pero una prueba positiva de drogas en recién nacido debe ser reportada a SPI, a menos que sea por cannabis o metadona/buprenorfina recetada.

Las políticas existentes de pruebas toxicológicas han enfrentado críticas significativas debido a disparidades documentadas en la implementación, con evidencia de prácticas de pruebas desproporcionadas entre minorías raciales/étnicas, padres más jóvenes y familias aseguradas por Medicaid.

Un estudio encontró que los bebés negros fueron evaluados dos a tres veces más frecuentemente que los bebés blancos a pesar de tasas similares de uso de sustancias. Estas disparidades pueden llevar a consecuencias inmediatas como estigmatización, relaciones proveedor-familia dañadas, erosión de confianza en la atención médica e impactos psicológicos potenciales en el desarrollo del niño, incluso con resultados negativos.

Los tres impulsores principales para las pruebas toxicológicas son:

• Clínico: Guiar el manejo de abstinencia y alta segura.
• Legal: Reporte obligatorio a SPI.
• Social: Evaluación de riesgo para estabilidad familiar, conectar familias con apoyo para adicción o problemas de salud mental.

Fases Críticas de las Pruebas Toxicológicas

Las pruebas toxicológicas involucran tres fases críticas: pre-analítica, analítica y post-analítica, cada una presentando desafíos únicos en poblaciones pediátricas.

Fase Pre-analítica: Recolección de Especímenes y Limitaciones Obtener volúmenes suficientes de especímenes, especialmente de recién nacidos, y manejar matrices complejas como meconio introduce variabilidad significativa. La estabilidad del espécimen y las técnicas de recolección también impactan la confiabilidad.

Los especímenes biológicos comunes y sus características incluyen:

• Sangre: Ideal para detectar exposición aguda y proporcionar concentraciones cuantitativas, pero difícil de obtener en pacientes pediátricos y requiere procesamiento para eliminar interferencias. Hay una disparidad en los ensayos de detección aprobados por la FDA para drogas ilícitas en sangre comparado con orina.
• Orina: La más evaluada debido a la facilidad de recolección y matriz relativamente limpia. Sin embargo, proporciona información limitada sobre el tiempo de exposición y está influenciada por factores metabólicos/hidratación. La recolección es desafiante en pacientes con deterioro renal, neonatos o niños pequeños (ej., usando algodón o gasa).
• Cabello: Proporciona una ventana de detección más larga (meses) pero es usado infrecuentemente clínicamente debido a extracción compleja y pobre resolución temporal; carece de estandarización.
• Fluido Oral: Ganando popularidad debido a recolección no invasiva pero tiene concentraciones de analitos menores que orina y desafíos en correlación con niveles sanguíneos; carece de estandarización.

Para exposición prenatal a drogas, los especímenes se recolectan tanto del padre/madre que da a luz como del recién nacido:

• Orina Materna: Refleja uso reciente de drogas.
• Orina de Recién Nacido (primeras 24 horas): Refleja principalmente exposición durante los últimos días a semanas del embarazo.
• Tejido de Cordón Umbilical: Fácil y no invasivo de recolectar, ofrece una ventana de detección comparable al meconio (segundo y tercer trimestres), pero es una matriz más nueva con menos experiencia clínica y datos escasos sobre concentraciones esperadas de drogas.
• Meconio: Ofrece una ventana de detección más larga, típicamente cubriendo el segundo y tercer trimestres, y está moderadamente establecido. Sin embargo, es no homogéneo, y la recolección no siempre es posible (10% de neonatos pasan meconio durante el parto), con datos normativos limitados.

Hay amplia variabilidad en concordancia entre diferentes tipos de especímenes prenatales, variando de 44-66% para orina materna y de recién nacido, y tan bajo como 40% para orina y meconio.

La concordancia entre meconio y tejido de cordón umbilical es generalmente mayor, pero puede ser tan baja como 40% para algunas clases de drogas. Esta variabilidad se atribuye a diferencias en detección de clases de drogas, composición de matriz, eficiencias de extracción y metodología de pruebas, así como diferencias biológicas intrínsecas en cómo se depositan las drogas.

Notablemente, para cocaína y sus metabolitos, las concentraciones de cordón umbilical fueron significativamente menores que el meconio en un estudio.

Fase Analítica: Metodologías y Disponibilidad Las pruebas toxicológicas caen en dos categorías:

• Métodos de Detección (Basados en Inmunoensayo): Rápidos, económicos y fácilmente disponibles, proporcionando resultados presuntivos cualitativos (positivo/negativo) basados en cortes diseñados por el fabricante. Son susceptibles a interferencias y a menudo usan un solo analito objetivo para representar una clase, potencialmente llevando a sensibilidades variadas para diferentes drogas dentro de esa clase.
• Métodos Confirmatorios (Basados en Cromatografía-Espectrometría de Masas): Verifican resultados de detección, cuantifican concentraciones de drogas y reducen falsos positivos/negativos. Estos son altamente precisos y exactos pero son más costosos, considerados pruebas desarrolladas en laboratorio de alta complejidad, y requieren personal especializado y equipo. A menudo tienen tiempos de respuesta más largos (días a semanas) y no están disponibles en todos los laboratorios.

Una encuesta resaltó la dependencia generalizada en métodos de detección, con casi 4,000 laboratorios usando inmunoensayos comparado con solo 421 teniendo ensayos basados en LC-espectrometría de masas (LC-MS) y aún menos para GC-espectrometría de masas (GC-MS).

Hay variabilidad significativa en menús de pruebas a través de laboratorios. Mientras más de 4,000 laboratorios realizan pruebas de inmunoensayo de grupo opiáceo, solo cerca de 2,000 (50%) ofrecen un inmunoensayo separado de fentanilo.

Crucialmente, la mayoría de los inmunoensayos de grupo opiáceo no detectan fentanilo o sus metabolitos, y esto también es cierto para otros compuestos como buprenorfina y oxicodona. Esta variabilidad puede impactar dramáticamente la atención del paciente.

Fase Post-analítica: Interpretación Los resultados deben ser cuidadosamente revisados por especialistas y correlacionados con la presentación clínica del paciente para evitar mal diagnóstico o intervenciones inapropiadas.

Perspectivas de Casos de Estudio y Discordancia de Pruebas

La presentación resaltó varios casos ilustrando desafíos de pruebas:

• Caso 1 (20 meses con UDS negativo, pero envenenamiento por fentanilo): Una detección inicial de drogas en orina por inmunoensayo fue negativa, pero pruebas comprensivas posteriormente identificaron fentanilo y norfentanilo, llevando al diagnóstico. Este caso ejemplifica cómo los inmunoensayos opiáceos comunes a menudo pierden fentanilo, necesitando métodos más sofisticados para diagnóstico.
• Caso 2 (2 años con dificultad para respirar, músculos rígidos, agitación): Un inmunoensayo fue positivo para fentanilo, pero un ensayo comprensivo GC-MS fue negativo. Esta discordancia ocurrió porque el ensayo GC-MS, diseñado para detección más amplia (hasta 219 compuestos) en "modo escaneo," sacrificó sensibilidad por amplitud, con un límite de detección (LOD) para fentanilo mil veces mayor que el inmunoensayo. Esto resalta que un panel "comprensivo" podría perder exposiciones clínicamente significativas detectadas por ensayos dirigidos más sensibles. El estudio mostró que mientras la utilización de inmunoensayo disminuyó con el tiempo para atención aguda general, permaneció estable o aumentó para atención aguda pediátrica, donde su capacidad de detección amplia es vital para exposiciones desconocidas o polisustancias.
• Caso 3 (Bebé con discrepancias de exposición a cocaína): La orina del recién nacido y el meconio fueron positivos para cocaína, pero la orina materna mostró solo un pico pequeño debajo del corte, y el cordón umbilical fue negativo. Tales discrepancias son comunes debido a tasas de concordancia variantes entre tipos de especímenes para diferentes drogas.

La discordancia de pruebas es un problema crítico:

• Los inmunoensayos pueden perder casos detectados por GC-MS (ej., ~7% para anfetaminas).
• Conversamente, GC-MS puede perder exposiciones clínicamente significativas detectadas por inmunoensayos, especialmente para drogas sintéticas como fentanilo, debido a diferencias metodológicas y configuraciones de sensibilidad. Es crucial siempre correlacionar resultados con sospecha clínica.

Desafíos y Oportunidades

Desafíos Actuales:

• "Mosaico" legal: Requisitos inconsistentes de pruebas prenatales entre estados.
• Dilemas éticos: Reporte obligatorio a SPI crea situaciones difíciles para proveedores.
• Falta de estandarización: Sin directrices de consenso para límites de detección en especímenes neonatales o para muchas pruebas toxicológicas desarrolladas en laboratorio.
• Menús de pruebas variables: Diferencias significativas en lo que ofrecen las instituciones, especialmente concerniente a detección de fentanilo.
• Brecha clínica y de salud pública: Exposiciones pediátricas en aumento (ej., 5,000% de aumento en casos de fentanilo desde 2016) y seguimiento inconsistente para familias en riesgo.

Oportunidades:

• Desarrollar directrices basadas en evidencia: Especialmente para cortes de pruebas neonatales.
• Abogar por políticas de pruebas equitativas: Abordar disparidades y optimizar utilización de pruebas.
• Implementar programas de administración: Asegurar la "prueba correcta para el paciente correcto en el momento correcto". La experiencia de la Dra. Wilson mostró que un enfoque práctico (ej., llamar a proveedores para cambiar órdenes para tipos de especímenes limitados) fue efectivo, llevando a conciencia mejorada entre clínicos con el tiempo.
• Aprovechar tecnologías más nuevas: Ensayos de alta sensibilidad y específicos como LC-MS/MS o analizadores de masa precisa deberían idealmente estar disponibles en todos los laboratorios.
• Alinear partes interesadas: La colaboración entre laboratorios, clínicos y responsables de políticas es esencial para traducir desafíos en resultados más seguros para niños, particularmente en el ámbito de protección infantil.

Puntos de Discusión

Durante la sesión de preguntas y respuestas, la Dra. Wilson confirmó un aumento en positividad de THC en su hospital, particularmente en pruebas prenatales y visitas al departamento de emergencias, vinculado a la legalización de cannabis en Ohio, Kentucky e Indiana. Se espera que esta tendencia continúe. Cuando se le preguntó sobre hallazgos histopatológicos en casos de autopsia relacionados con exposición a drogas, la Dra. Wilson notó que no tenía indicadores específicos, pero encontró la pregunta valiosa para investigación futura.