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Introducción

Este resumen ejecutivo describe los puntos clave y argumentos presentados por Nicolas Palaskas, M.D., M.P.H., profesor asociado en el departamento de cardiología del Centro de Cáncer MD Anderson y codirector del Laboratorio Calf. La presentación se centra en la cardiotoxicidad por inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), específicamente en la miocarditis inducida por ICI.

Antecedentes e Importancia de la Terapia ICI

Los inhibidores de puntos de control inmunitario representan un cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer. Funcionan liberando células T para atacar células tumorales mediante el bloqueo de receptores de puntos de control que las células tumorales utilizan para evadir la vigilancia inmunológica. El descubrimiento de los receptores CTLA4 y PD1 y el desarrollo de inhibidores contra ellos (p. ej., ipilimumab, nivolumab) han mejorado significativamente el pronóstico para pacientes con varios tipos de cáncer, incluyendo melanoma, cánceres de pulmón y carcinomas de células renales. Estas terapias ahora se utilizan en etapas más tempranas del cáncer.

Cardiotoxicidad Inducida por ICI

A pesar de su éxito en oncología, los ICI pueden causar cardiotoxicidad. Esta cardiotoxicidad se divide ampliamente en eventos cardiovasculares (CV) tempranos (dentro de los 90 días), como miocarditis, pericarditis y derrames pericárdicos, y eventos CV tardíos (más allá de los 90 días), cuya naturaleza inmunológica aún está en investigación. La presentación del Dr. Palaskas se centra en la toxicidad de los inhibidores de puntos de control inmunitario, específicamente en la miocarditis inducida por ICI.

Miocarditis Inducida por ICI

• Epidemiología y Presentación Clínica: La miocarditis inducida por ICI es rara, con una incidencia de aproximadamente 1%, pero es el evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) más mortal, con tasas de mortalidad de hasta 50%. Los síntomas son a menudo inespecíficos, siendo la fatiga el más común. La superposición con irAEs de otros sistemas orgánicos, particularmente la afectación neuromuscular como miositis, miastenia gravis y síndrome de Guillain-Barré, es común.
• Fisiopatología Propuesta: El mecanismo propuesto involucra antígenos compartidos o mimetismo molecular, donde células T activadas contra antígenos tumorales atacan erróneamente estructuras similares en el miocardio. Estudios en casos fatales mostraron los mismos clones de células T en el miocardio, músculo esquelético y tumor. Se cree que las células T CD8 citotóxicas son los principales impulsores de esta enfermedad. Modelos de ratón, particularmente ratones con deficiencia de PD1 y haploinsuficiencia de CTLA4, reproducen la miocarditis por ICI humana con miocarditis fulminante, bloqueos AV e infiltrados histopatológicos similares. La investigación en estos modelos de ratón identificó células T CD8 activadas que expresan interferón-gamma y granzima B como actores clave. La cadena pesada de alfa-miosina (MYH6) ha sido identificada como un potencial antígeno compartido. La transcriptómica espacial en biopsias de músculo cardíaco y esquelético de pacientes con toxicidad por ICI mostró infiltrados similares de células T efectoras CD8 y poblaciones mieloides. El aumento de la expresión de IL-1 beta y células mieloides positivas para TNF se asoció con resultados desfavorables.
• Factores de Riesgo: El principal factor de riesgo establecido es la terapia combinada con inhibidores de puntos de control inmunitario (p. ej., inhibidores de CTLA4 y PD1). Existe evidencia mixta sobre el papel de las terapias contra el cáncer cardiotóxicas previas y la enfermedad cardiovascular preexistente.

Diagnóstico de Miocarditis Inducida por ICI

Diagnosticar la miocarditis inducida por ICI es muy desafiante. Varias sociedades (ASCO, SITC, NCCN, ESC) tienen criterios diagnósticos ligeramente diferentes. Las directrices de la ESC son consideradas las más actualizadas, involucrando un diagnóstico patológico (basado en biopsia endomiocárdica) y un diagnóstico clínico (elevación de troponina más criterios mayores o menores).

• Troponinas: Aunque la elevación de troponina es un criterio diagnóstico clave, puede ser inespecífica. La troponina I generalmente se prefiere sobre la troponina T debido a la menor probabilidad de elevación por lesión muscular esquelética, que es común en la toxicidad por ICI con miositis superpuesta. Sin embargo, la troponina T todavía tiene valor pronóstico. La vigilancia con troponinas en todos los pacientes que inician ICIs tiene un bajo valor predictivo positivo debido a la rareza de la miocarditis. MD Anderson está llevando a cabo un ensayo controlado aleatorizado que compara la vigilancia con troponina con la atención estándar.
• Electrocardiograma (ECG): Los hallazgos del ECG son inespecíficos, pero pueden incluir aumento de la frecuencia cardíaca, duración del QRS, extrasístoles ventriculares (PVCs), bloqueos de rama y anomalías de repolarización. El aumento del intervalo PR (bloqueo AV) es un hallazgo preocupante. Cabe destacar que el bloqueo cardíaco completo en la miocarditis por ICI puede ser reversible con terapia inmunosupresora.
• Ecocardiografía: A diferencia de la miocarditis viral donde la fracción de eyección (FE) baja es común, la mayoría de los pacientes con miocarditis por ICI presentan una FE normal. Sin embargo, estos pacientes aún tienen un riesgo similar de eventos cardiovasculares adversos mayores que aquellos con FE baja. El strain longitudinal global (GLS) en la ecocardiografía ha mostrado ser un predictor independiente de resultados.
• Resonancia Magnética Cardíaca (RMC): La RMC es la mejor herramienta no invasiva para diagnosticar miocarditis, pero tiene limitaciones en la miocarditis por ICI. Los criterios modificados de Lake Louise, altamente sensibles y específicos para miocarditis no relacionada con ICI, tienen menor sensibilidad y especificidad (alrededor del 50%) en la miocarditis por ICI. El realce tardío con gadolinio (LGE) en la pared septal y tiempos T1 elevados se han asociado con peor pronóstico.
• Tomografía por Emisión de Positrones (PET): Los trazadores PET comercialmente disponibles actualmente, como el FDG, tienen limitaciones logísticas y diagnósticas significativas en la miocarditis por ICI debido a restricciones dietéticas e interferencia del tratamiento con esteroides. Nuevos trazadores PET dirigidos a células T CD8 muestran promesa ya que no tienen captación basal en el miocardio y no requieren preparación dietética extensiva.
• Biopsia Endomiocárdica: La biopsia endomiocárdica es a menudo necesaria para un diagnóstico definitivo, especialmente dadas las limitaciones de las imágenes no invasivas. Requiere centros experimentados y patólogos familiarizados con los hallazgos histopatológicos de la miocarditis por ICI, que pueden parecerse a la miocarditis viral y al rechazo de trasplante. Se utilizan los criterios de Dallas (infiltrado inflamatorio y necrosis de miocitos), pero la afectación parcheada necesita múltiples muestras (al menos cinco) para evitar errores de muestreo. Algunos pacientes pueden presentar infiltrado inflamatorio sin necrosis de miocitos (Grado 1A/B). Estos casos pueden representar vigilancia inmunológica y podrían no requerir inmunosupresión agresiva. El depósito pericapilar de C4D sugiere un papel para la inmunidad mediada por anticuerpos además del proceso impulsado por células T.

Manejo de la Miocarditis Inducida por ICI

• El tratamiento de primera línea son los corticosteroides en dosis altas (p. ej., metilprednisolona 500-1000 mg IV diariamente durante 3-5 días). Esta recomendación se basa en datos de registros que muestran mejores resultados cardiovasculares con esteroides en dosis altas. Sin embargo, se pueden considerar dosis más bajas en ciertas situaciones, como la superposición con miastenia gravis.
• Para pacientes que no responden a los esteroides o con casos fulminantes, se consideran otras terapias inmunomoduladoras, incluyendo micofenolato, globulina anti-timocito e inhibidores del TNF-alfa (con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca).
• Hay una tendencia hacia la iniciación más temprana de terapia inmunomoduladora no esteroide.
• Abatacept, un agonista de CTLA4, ha mostrado resultados prometedores en modelos de ratón y estudios tempranos en humanos (controles históricos) en combinación con ruxolitinib (inhibidor de JAK) y esteroides, demostrando una reducción significativa de la mortalidad. Actualmente se están llevando a cabo dos ensayos controlados aleatorizados para evaluar la eficacia de abatacept en la miocarditis por ICI.
• El manejo requiere un equipo multidisciplinario que involucre a cardiólogos y oncólogos.
• Es crucial considerar los resultados del cáncer junto con los resultados cardiovasculares, ya que el tratamiento de la miocarditis no debe comprometer la eficacia de la terapia contra el cáncer. La reintroducción de ICIs después de miocarditis puede intentarse en algunos casos, pero las tasas de recurrencia son alrededor del 50%, y no hay predictores claros de reintroducción segura.

Ejemplos Proporcionados

• Modelo de Ratón: El modelo de ratón con deficiencia de PD1 y haploinsuficiencia de CTLA4 desarrollado en MD Anderson que imita la miocarditis por ICI humana, incluyendo cambios en el ECG e histopatología.
• Estudios Clínicos:
  • Protocolo de vigilancia de troponina de Hanzoo en Stanford: Mostró un bajo valor predictivo positivo para la elevación de troponina en la detección de miocarditis.
  • Ensayo controlado aleatorizado de MD Anderson: Comparación de la vigilancia con troponina versus atención estándar en pacientes con ICIs.
  • Estudio de registro sobre dosificación de esteroides: Demostró mejores resultados con esteroides en dosis altas en miocarditis por ICI.
  • Ensayo controlado aleatorizado de fase tres de Tom Neland (MGH): Comparación de esteroides más abatacept versus esteroides más placebo en miocarditis por ICI.
  • Ensayo controlado aleatorizado de Joey Lee Sullum (Sorbonne): Evaluación de diferentes regímenes de dosificación de abatacept en miocarditis por ICI.
  • Estudio retrospectivo de Joey Lee Sullum sobre PET FDG: Mostró limitaciones del PET FDG en el diagnóstico de miocarditis por ICI.
• Observaciones Clínicas:
  • Reversión del bloqueo cardíaco completo con terapia inmunosupresora en pacientes con miocarditis por ICI en MD Anderson.
  • La mayoría de los pacientes con miocarditis por ICI presentan fracción de eyección ventricular izquierda normal.
  • Casos de infiltrado inflamatorio sin necrosis de miocitos (Grado 1A/B) que no desarrollaron eventos cardíacos adversos sin tratamiento específico para miocarditis.
  • Observación de depósito de C4D en biopsias endomiocárdicas, sugiriendo un papel para la inmunidad humoral.

Se utilizó inteligencia artificial (IA) para transcribir el contenido de la presentación y crear un resumen en español de la información contenida en la misma. Se trata de un proceso experimental y, aunque nos esforzamos por que sea preciso, el contenido generado por la IA no siempre es perfecto y podría contener errores.

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