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Introducción

El Dr. Mark Herman, jefe de la Sección de Endocrinología en Baylor College of Medicine, presenta una visión general de la investigación de su laboratorio durante la última década, centrándose en los aspectos moleculares del metabolismo de la fructosa y su contribución a las enfermedades metabólicas. La presentación enfatiza que, aunque el consumo de azúcar, particularmente de bebidas azucaradas (SSB), está epidemiológicamente vinculado a resultados adversos de salud metabólica a nivel mundial, los mecanismos específicos siguen siendo algo controvertidos e inciertos.

El Rompecabezas Epidemiológico y Mecanístico del Consumo de Azúcar

Un estudio de 2015 realizado por Dariush Mozaffarian estimó una contribución significativa del consumo de SSB a la mortalidad excesiva en México, un país con alto consumo per cápita de SSB. Aunque el Dr. Herman aconseja precaución con respecto a la magnitud precisa de este impacto, reconoce la importancia potencial del consumo de SSB en la salud metabólica.

Los estudios epidemiológicos asocian consistentemente el consumo de SSB con un mayor riesgo de diabetes tipo 2, enfermedad del hígado graso y otros factores de riesgo cardiometabólicos. Sin embargo, esta asociación no se observa consistentemente con otras fuentes dietéticas de azúcar como la fruta, que generalmente se consideran saludables. Esta discrepancia destaca la complejidad del problema y sugiere que otros factores, como las elecciones de estilo de vida que a menudo se correlacionan con el consumo de SSB, podrían desempeñar un papel.

Además, se necesita una comprensión más clara de los mecanismos precisos por los cuales el consumo excesivo de azúcar conduce a enfermedades metabólicas para interpretar mejor estos hallazgos epidemiológicos y desarrollar intervenciones dirigidas más allá de simplemente reducir la ingesta de azúcar.

La Fructosa como Actor Clave en la Disrupción Metabólica

Mientras que la sacarosa, el azúcar común en la dieta, es un disacárido compuesto de glucosa y fructosa, el Dr. Herman postula que el componente de fructosa puede ser particularmente nocivo. Estudios de las décadas de 1960 y 1970 demostraron que dosis muy altas de fructosa en dietas animales podían inducir rápidamente características de enfermedad cardiometabólica.

El Dr. Gerald Reaven, quien acuñó el término "síndrome X" (ahora conocido como síndrome metabólico o enfermedad cardiometabólica), utilizó dietas altas en fructosa (60% de las calorías) como modelo para ilustrar cómo un solo nutriente en exceso podría inducir un conjunto de anomalías metabólicas.

Sin embargo, el Dr. Herman señala que estos altos niveles de fructosa exceden significativamente los que se encuentran típicamente en las dietas occidentales, lo que plantea preguntas sobre la aplicabilidad directa de estos primeros hallazgos a las exposiciones dietéticas comunes. No obstante, estos estudios subrayan el potencial de la alta ingesta de fructosa para alterar la homeostasis metabólica y destacan la importancia de los efectos dependientes de la dosis en este campo.

Vías Metabólicas Divergentes de la Glucosa y la Fructosa

Un aspecto fundamental para comprender el impacto de la fructosa radica en reconocer su vía metabólica distinta en comparación con la glucosa. En los hepatocitos, la glucosa es transportada a través de la membrana celular principalmente por GLUT2 y es fosforilada a glucosa-6-fosfato por la glucocinasa. Notablemente, la Km de la glucocinasa para la glucosa está dentro del rango fisiológico de los niveles circulantes de glucosa, permitiendo una captación de glucosa proporcional a su concentración.

En contraste, la fructosa es transportada por una combinación de GLUT2 y GLUT5, dependiendo del tipo de célula y la especie, y es rápidamente fosforilada por la cetohexocinasa a fructosa-1-fosfato. La diferencia crucial radica en la Km significativamente menor de la cetohexocinasa para la fructosa (0.8 mM) en comparación con la glucocinasa para la glucosa (alrededor de 10 mM). Esta baja Km asegura que la fructosa, al entrar en la célula, sea casi inmediatamente fosforilada, lo que lleva a concentraciones intracelulares muy bajas de fructosa libre y potencialmente altos niveles de fructosa-1-fosfato. La fructosa-1-fosfato es luego escindida por la aldolasa B en gliceraldehído y dihidroxiacetona fosfato.

La dihidroxiacetona fosfato entra directamente en la glucólisis y gluconeogénesis, mientras que el gliceraldehído es fosforilado por la trioquinasa a gliceraldehído-3-fosfato, también alimentando estas vías metabólicas centrales. Esta entrada rápida y en gran medida no regulada de carbonos derivados de la fructosa en las vías metabólicas la distingue del metabolismo de la glucosa.

Metabolismo Hepático de Primer Paso de la Fructosa: Una Diferencia Crítica

Otra distinción clave entre el metabolismo de la glucosa y la fructosa es su manejo después de la ingestión oral. Una gran carga de glucosa se absorbe principalmente en el intestino delgado y evita un metabolismo intestinal significativo antes de llegar a la vena porta y posteriormente a la circulación sistémica.

El hígado tiene una eficiencia limitada para extraer la glucosa circulante, lo que conduce a un aumento en los niveles de glucosa en sangre periférica y desencadena la secreción de insulina para la eliminación de glucosa en los tejidos periféricos. Esto forma la base de la prueba de tolerancia a la glucosa.

La fructosa, sin embargo, experimenta un extenso metabolismo de primer paso en los enterocitos y el hígado. Los enterocitos expresan cetohexocinasa y pueden convertir una porción sustancial de la fructosa ingerida en fructosa-1-fosfato.

Los estudios han demostrado que después de una carga de fructosa de 30 gramos, se pueden encontrar concentraciones milimolares de fructosa en la vena porta, mientras que las concentraciones periféricas permanecen muy bajas (alrededor de 0.1 mM), lo que indica una extracción hepática significativa. Elegantes estudios de trazadores por Luuke Tappy en 2019 estimaron que solo alrededor del 14% de una gran carga oral de fructosa escapa del primer paso intestinal y hepático.

El Caso de la Fructosuria Esencial Benigna: Evidencia de la Importancia del Metabolismo de la Fructosa

Un "experimento natural" convincente que destaca la importancia del metabolismo de la fructosa en sus posibles efectos adversos es la condición de fructosuria esencial benigna, causada por mutaciones de pérdida de función en la cetohexocinasa. Las personas con esta condición tienen altos niveles circulantes de fructosa después de ingerir azúcares que contienen fructosa, pero no exhiben un mayor riesgo de obesidad, hipertensión, diabetes u otras características asociadas con enfermedades cardiometabólicas. Esta observación sugiere fuertemente que el metabolismo de la fructosa, iniciado por la cetohexocinasa, es un requisito previo para el desarrollo de la disfunción metabólica inducida por la fructosa.

Mecanismos Propuestos que Vinculan el Metabolismo de la Fructosa con la Enfermedad Metabólica

Basándose en la comprensión de que el metabolismo de la fructosa es crucial para sus potenciales efectos perjudiciales, el Dr. Herman describe varias hipótesis no mutuamente excluyentes sobre los mecanismos involucrados:

• Estrés Energético y Producción de Ácido Úrico: La rápida fosforilación de la fructosa por la cetohexocinasa consume cantidades significativas de ATP, lo que podría conducir al agotamiento celular de ATP y un aumento de AMP. El AMP elevado puede activar la adenosina desaminasa, la enzima limitante en la degradación de purinas, resultando en una mayor producción de ácido úrico y un mayor riesgo de gota. Esto se alinea con la asociación observada entre el aumento del consumo de fructosa y la gota.
• Provisión de Sustrato para Vías Biosintéticas: Los triosa fosfatos derivados de la fructosa pueden servir como sustratos para varios procesos biosintéticos:
  • Gluconeogénesis: La conversión de nuevo a glucosa-6-fosfato puede contribuir a un aumento de la producción hepática de glucosa y potencialmente a hiperglucemia y resistencia a la insulina.
  • Lipogénesis: La conversión a malonil-CoA puede alimentar una mayor lipogénesis de novo en el hígado, contribuyendo a la enfermedad del hígado graso.
• Activación de Sistemas de Señalización: Los metabolitos de la fructosa pueden activar directa o indirectamente vías de señalización que regulan diversos procesos celulares, contribuyendo en última instancia a la enfermedad cardiometabólica. El laboratorio del Dr. Herman se centra en este tercer aspecto.

El Papel de la Proteína de Unión al Elemento Responsivo a Carbohidratos (CHRBP)

El laboratorio del Dr. Herman ha estado particularmente interesado en el papel de la Proteína de Unión al Elemento Responsivo a Carbohidratos (CHRBP), un factor de transcripción que detecta metabolitos de carbohidratos. CHRBP está conservado entre especies, se expresa en tejidos metabólicos clave (hígado, riñón, intestino delgado, tejido adiposo, islotes pancreáticos) y regula genes involucrados en la lipogénesis, la glucólisis y la producción de glucosa. Las variantes genéticas en el locus MLXIPL (que codifica CHRBP) se asocian con factores de riesgo cardiometabólicos en humanos, subrayando su relevancia para la salud humana.

Descubrimiento de Isoformas de CHRBP y Sus Implicaciones

Hace más de una década, el laboratorio del Dr. Herman identificó una nueva isoforma de CHRBP llamada CHRBP-beta, además del CHRBP-alfa canónico. CHRBP-beta carece del dominio inhibitorio de baja glucosa presente en CHRBP-alfa y es constitutivamente y potentemente activa. Este descubrimiento proporcionó una herramienta para evaluar la actividad general de CHRBP en tejidos humanos. Los estudios mostraron una mayor expresión de CHRBP-beta en los hígados de individuos obesos y aquellos con diabetes tipo 2, lo que sugiere su participación en la patogénesis de la enfermedad metabólica.

CHRBP y Disfunción Metabólica Inducida por Fructosa: Hallazgos Inesperados

Intrigados por una observación temprana del laboratorio de Kosaka Uea (descubridor de CHRBP) de que los ratones knockout de CHRBP morían rápidamente con una dieta alta en fructosa, el laboratorio del Dr. Herman buscó investigar el papel de CHRBP en el metabolismo de la fructosa. Confirmaron que la fructosa, a diferencia de la glucosa, activa potentemente la expresión de CHRBP beta y sus genes diana involucrados en la glucólisis, la lipogénesis y el metabolismo de la fructosa en el hígado. Se demostró que esta activación dependía de CHRBP. Notablemente, el metabolismo de la fructosa también mejora la actividad de la glucocinasa en el hígado al promover su translocación al citoplasma, lo que sugiere un mecanismo por el cual la fructosa prepara al hígado para el metabolismo general del azúcar.

Sin embargo, cuando el laboratorio del Dr. Herman generó ratones knockout de CHRBP específicos del hígado, encontraron que estos ratones no morían con una dieta alta en fructosa. En cambio, estaban protegidos contra el aumento de peso, la esteatosis y la hiperinsulinemia inducidos por la fructosa. Este sorprendente resultado los llevó a investigar el papel de CHRBP en otros tejidos, particularmente en el intestino, donde ocurre un significativo metabolismo de primer paso de la fructosa.

El Papel Crucial de CHRBP Intestinal en la Tolerancia a la Fructosa

Otros estudios revelaron que los ratones que habían perdido la CHRBP en el intestino presentaban una profunda intolerancia a la fructosa alimentaria, caracterizada por distensión intestinal y malabsorción. El mecanismo subyacente se identificó como la regulación dependiente de CHRBP de GLUT5, el principal transportador de fructosa en el intestino. En ausencia de CHRBP intestinal, la expresión de GLUT5 se ve gravemente reducida, lo que perjudica la absorción de fructosa y provoca una grave distensión intestinal. Estos resultados ponen de relieve el papel fundamental de la CHRBP intestinal para facilitar la absorción de fructosa y prevenir la sobrecarga sistémica.

Susceptibilidad Diferencial a la Fructosa Entre Cepas de Ratones: El Papel del Manejo Intestinal

El Dr. Herman luego discutió las diferencias significativas en la susceptibilidad a la enfermedad metabólica inducida por fructosa entre diferentes cepas de ratones consanguíneos. Se encontró que los ratones C3H/HeJ eran mucho más sensibles a las dietas altas en fructosa en comparación con los ratones C57BL/6J, exhibiendo mayor aumento de peso, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y esteatosis hepática. Curiosamente, los ratones C57 en una dieta alta en fructosa incluso tendían a perder peso. Esta sensibilidad diferencial se correlacionó con una inducción más robusta de CHRBP beta y sus genes diana en los hígados de los ratones C3H.

Los estudios de entrecruzamiento genético entre estas cepas permitieron a los investigadores comenzar a diseccionar los complejos fenotipos inducidos por la fructosa en distintos subfenotipos, revelando que el peso corporal y la acumulación de triglicéridos hepáticos estaban fuertemente asociados pero eran independientes de los niveles séricos de insulina y triglicéridos.

Trabajos recientes del laboratorio del Dr. Herman sugieren que el principal impulsor de estas diferencias en la susceptibilidad radica en el manejo intestinal de la fructosa. Los estudios con trazadores mostraron niveles significativamente más altos de fructosa-1-fosfato en los hígados de ratones C3H en comparación con ratones C57 después de la administración de fructosa, lo que indica una mayor cantidad de fructosa llegando al hígado en la cepa sensible. Esto sugiere que las variaciones en la absorción y el metabolismo intestinal de la fructosa, potencialmente influyendo en la cantidad de fructosa entregada al hígado, son determinantes clave de la susceptibilidad a la enfermedad metabólica inducida por la fructosa.

Direcciones Futuras

El Dr. Herman concluyó enfatizando que el grado en que las diferencias en el manejo intestinal de nutrientes dietéticos contribuyen a la enfermedad cardiometabólica sigue siendo un área poco estudiada pero crítica para futuras investigaciones. Su laboratorio pretende perseguir estas preguntas en colaboración con otros investigadores.

• El Dr. Bage discutió cómo los niveles elevados de ácidos grasos libres en pacientes con diabetes deterioran aún más la captación esplácnica de glucosa, potencialmente afectando la actividad de la glucocinasa hepática, destacando una compleja interacción entre el metabolismo de la glucosa y los lípidos. El Dr. Herman señaló que el metabolismo de la fructosa también puede afectar la disponibilidad de glucocinasa crónicamente, potencialmente contribuyendo a este fenómeno. También mencionó que los ácidos grasos podrían mejorar la síntesis endógena de fructosa.
• El Dr. Ying preguntó sobre variaciones genéticas similares en MLXIPL u otros genes relevantes en poblaciones humanas que podrían explicar las diferencias individuales en la respuesta a la fructosa. El Dr. Herman confirmó que las variantes genéticas en el locus CHRBP están de hecho asociadas con varios fenotipos metabólicos en humanos, y los estudios genéticos de población sugieren interacciones entre la ingestión de azúcar, las variantes CHRBP y los rasgos cardiometabólicos. Esto sugiere el potencial de estos factores genéticos para servir como biomarcadores con fines terapéuticos, aunque la complejidad requiere más investigación.
• Se planteó una pregunta sobre el vínculo entre la fructosa y la gota, dado que la fructosa no contiene nitrógeno, la fuente del ácido úrico. El Dr. Herman reconoció que el mecanismo preciso no se entiende completamente, pero sugirió que CHRBP podría regular el recambio de nucleótidos, y el aumento del catabolismo de purinas como consecuencia podría conducir a niveles elevados de ácido úrico en humanos que carecen de uricasa.
• Se discutió el consumo histórico de frutas, que contienen fructosa. El Dr. Herman explicó que la diferencia clave radica en la cantidad y la tasa de absorción de fructosa. El menor contenido de azúcar y la presencia de fibra y otros componentes en la fruta conducen a una entrega más lenta y reducida de fructosa al hígado en comparación con los azúcares rápidamente absorbidos en las SSB, lo que potencialmente explica los efectos diferenciales en la salud.

Se utilizó inteligencia artificial (IA) para transcribir el contenido de la presentación y crear un resumen en español de la información contenida en la misma. Se trata de un proceso experimental y, aunque nos esforzamos por que sea preciso, el contenido generado por la IA no siempre es perfecto y podría contener errores.

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